Neurologijos seminarai ISSN ISSN 1392-3064 / eISSN 2424-5917
2023, 27(98), pp. 240–245 DOI: https://doi.org/10.15388/NS.2023.27.98.7
Apžvalginis mokslinis straipsnis / Review Article
B. Kakta*
Vilniaus universitetas, Medicinos fakultetas, Klinikinės medicinos institutas, Neurologijos ir neurochirurgijos klinika
R. Mameniškienė
Vilniaus universitetas, Medicinos fakultetas, Klinikinės medicinos institutas, Neurologijos ir neurochirurgijos klinika
Santrauka. Kasdien 7 % pasaulio gyventojų patiria migrenos sukeltą galvos skausmą. Migrena yra viena iš daugiausia su negalia pragyventų suminių metų sąlygojanti liga, kartu sukelianti didelį neigiamą ekonominį poveikį, nes labiausiai paveikia darbingo amžiaus žmones. Migrenos skausmo patogenezėje neurogeninis uždegimas sukelia trišakio nervo mechanoreceptorių – periferinę sensitizaciją. Užsitęsus uždegimui ir nocicepcinei stimuliacijai, sensitizuojami ir centriniai neuronai nugariniame trišakio nervo branduolyje. Įprastai migrenos priepuolių gydymui naudojami nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ir triptanai. Tačiau vartojami kartu, šie preparatai veikia sinergiškai ir slopina tiek periferinę, tiek centrinę sensitizaciją. Straipsnyje apžvelgiama sumatriptano ir naprokseno natrio druskos kombinacija migrenos gydymui – anksčiau neišnaudota migrenos gydymo galimybė Lietuvoje.
Raktažodžiai: migrena, priepuolis, NVNU, triptanas.
Abstract. Every day, around 7% of population will experience headache caused by migraine. Migraine is one of the leading causes of years lived with disability, and it also causes significant negative economic impact, as most as the affected population is of working age. Pathogenesis of migraine includes neurogenic inflammation, which, in turn, causes peripheral sensitization of trigeminal nerve mechanoreceptors. As peripheral sensitization lingers on, central sensitization of the spinal trigeminal nucleus occurs. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and triptans are first line treatment of a migraine attack. Nevertheless, when used in combination, these medications deliver a synergistic action. In this article, we review a combination of sumatriptan and naproxen sodium for the treatment of migraine headache as an underused treatment option in Lithuania.
Keywords: migraine, NSAIDs, triptans, sumatriptan and naproxen sodium
_______
* Address: B. Kakta, Vilniaus universitetas, Klinikinės medicinos institutas, Neurologijos ir neurochirurgijos klinika. El. paštas benas.kakta@gmail.com
Received: 15/02/2024. Accepted: 14/04/2024
Copyright © B. Kakta, R. Mameniškienė, 2023. Published by Vilnius University Press.This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.
Kasdien 15,8 % pasaulio populiacijos patiria galvos skausmą, o 7 % bendros populiacijos – migrenos sukeltą galvos skausmą [1]. Migrena yra viena iš daugiausia su negalia pragyventų suminių metų sąlygojanti liga. Bendras migrenos sukeliamų su negalia pragyventų metų skaičius viršija visų kitų neurologinių ligų, taip pat tokių kaip cukrinis diabetas, lėtinė inkstų liga, kaklo skausmas, depresija ir kt. sukeliamą negalią [2]. Tokią migrenos naštą lemia didelis jos paplitimas bendrojoje populiacijoje, ypač tarp darbingo amžiaus žmonių ir moterų [3]. Negana to, problemos aktualumą didina tai, kad didelis paplitimas tarp darbingo amžiaus žmonių sukelia didelį ekonominį poveikį, pasireiškiantį sumažėjusiu darbingumu ir prarastomis darbo dienomis. Skaičiuojama, kad Lietuvoje migrenos tiesioginė ir netiesioginė „kaina“ vienam sergančiajam vidutiniškai viršija 700 eurų per mėnesį, o Lietuvos ekonomikai gali kainuoti apie 0,35 % bendrojo vidaus produkto [4]. Tai atspindi nuolatinis dėmesys migrenos gydymui, taip pat nuolatinės veiksmingos prevencinės terapijos ir priepuolių gydymo paieškos bei naujų vaistų ir nefarmakologinių metodų atsiradimas [5]. Šio straipsnio tikslas – trumpai apžvelgti migrenos priepuolio patogenezę ir įvertinti anksčiau Lietuvoje galbūt neišnaudotą migrenos priepuolio malšinimo vaistinį preparatą.
Trišakio nervo ganglijų neuronų aksonų galai baigiasi smegenų dangaluose ir smegenų arterijose, o centriniai aksonai – nugariniame trišakio nervo branduolyje. Šie neuronai sudaro ryšius su neuronais, surenkančiais nocicepcinius impulsus iš periorbitinės srities odos ir perikranijinių raumenų. Nugarinio trišakio nervo branduolio kylantys aksonai perduoda nocicepcinę informaciją į smegenų kamieno branduolius, pagumburio branduolius ir pamatinės membranos branduolius [6]. Šios projekcijos sukelia pykinimą, vėmimą, žiovulį, ašarojimą, apetito praradimą, nuovargį, nerimą, dirglumą ir depresiją, kuriuos sukelia pats galvos skausmas. Projekcijos iš nugarinio trišakio nervo branduolio taip pat pasiekia gumburą, kur persijungia ir perduoda informaciją į atitinkamas smegenų pusrutulių žievės dalis: šie lokusai lemia specifinį migrenos skausmą (lokalizaciją, intensyvumą ir pobūdį) ir daugumą smegenų žievės medijuojamų simptomų, skiriančių migreną nuo kitų galvos skausmų (sunkumą susikaupti, amneziją, alodiniją, fotofobiją, fonofobiją, osmofobiją) [7].
Migrena yra sudėtingas neurologinis sutrikimas, kuris pasireiškia ne tik ūmiai, bet ir cikliškai. Šiuo metu pripažįstama, kad migreną sudaro 5 fazės: prodromo, auros, galvos skausmo, postdromo ir interiktalinė fazės [8]. Šiame straipsnyje tik trumpai aptarsime galvos skausmo fazių patofiziologiją, nes likusių migrenos fazių apžvalga nėra šio straipsnio tikslas. Migreninis galvos skausmas kliniškai apibrėžiamas kaip vidutinio stiprumo arba stiprus, pulsuojantis, stiprėjantis dėl įprastos fizinės veiklos, lydimas pykinimo, jautrumo šviesai ir garsui bei kitų simptomų [9]. Tikslus migrenos atsiradimo mechanizmas nėra visiškai aiškus, tačiau vyraujanti teorija, turinti daugiausia įrodymų, yra centrinės kilmės [8]. Žievinė slenkančioji depresija ar kitos nežinomos priežastys depoliarizuoja neuronus ir glijos ląsteles, kurios savo ruožtu išskiria įvairius uždegimo mediatorius, skatinančius prostaglandinų ir citokinų sintezę glijos ląstelėse. Tai lemia tolesnį uždegimo mediatorių išsiskyrimą ir trišakio nervo receptorių aktyvaciją smegenų dangaluose, tolesnį vazoaktyviųjų peptidų ir su kalcitonino genu susijusio peptido (Calcitonin gene-related peptide – CGRP) išsiskyrimą. Šie procesai sukelia neurogeninį uždegimą, kraujagyslių išsiplėtimą, plazmos baltymų ekstravazaciją ir kietojo smegenų dangalo putliųjų ląstelių degranuliaciją [7, 10]. Tai sukelia trišakio nervo mechanoreceptorių sensibilizaciją, todėl į įprastai neskausmingus dirgiklius perduodamas skausmo impulsas. Per 10–20 minučių šiuose neuronuose įvyksta molekulinių pokyčių ir periferinė sensibilizacija. Jei skausmas tęsiasi 1–2 valandas, molekuliniai pokyčiai vyksta ir nugariniame trišakio nervo branduolyje, todėl atsiranda centrinė sensibilizacija [11, 12]. Jautrūs centriniai trigeminovaskuliniai neuronai tampa spontaniškai aktyvūs ir generuoja nocicepcinius impulsus [7]. Šioje galvos skausmo fazėje patofiziologiniai procesai vyksta spontaniškai ir be išorinio stimuliavimo.
Naproksenas yra nesteroidinis vaistas nuo uždegimo (NVNU), neselektyvus ciklooksigenazės (COX) inhibitorius. Pagrindinis veikimo mechanizmas yra prostaglandinų sintezės, pirmiausia prostaglandino E2, slopinimas [13]. Be šio poveikio, naproksenas, kaip ir kiti NVNU, sumažina meninginių nociceptorių jautrumą, todėl per 60 minučių nuo naprokseno veikimo pradžios ant kietojo smegenų dangalo esančių receptorių jautrumas tampa normalus. Taip pat yra įrodymų, kad NVNU panaikina centrinių neuronų, esančių nugariniame trišakio nervo branduolyje, sensibilizaciją [14]. Naproksenas veiksmingai slopina migreninį galvos skausmą ir jį lydinčius simptomus – yra 2,2 karto didesnė tikimybė, kad po 2 valandų nebebus skausmo, palyginti su placebu [15]. Naproksenas greitai absorbuojasi ir didžiausią koncentraciją plazmoje pasiekia per 0,5–3 valandas, o naprokseno natrio druska absorbuojasi dar greičiau. Kita svarbi naprokseno savybė yra ilgas jo pusinės eliminacijos laikas, siekiantis 12–15 valandų, kuris, kai kurių tyrimų duomenimis, gali būti dar ilgesnis [16]. Dėl šių farmakokinetinių savybių naproksenas yra patrauklus skausmui malšinti. Naproksenas, kaip ir kiti NVNU, slopindamas neurogeninį uždegimą ir periferinę sensibilizaciją, gali veiksmingai sustabdyti tolesnį galvos skausmo progresavimą.
Triptanai yra migrenai specifiniai preparatai, skirti šios ligos priepuolio sukeltam galvos skausmui malšinti. Triptanų veikimo mechanizmas pagrįstas seratonino 5-HT1B/1D receptorių agonistiniu veikimu, vazokonstrikcija ir trišakio nervo aktyvacijos sukeliamų procesų slopinimu [17]. Triptanai sutrikdo ryšį tarp periferinių ir centrinių trigeminovaskulinių neuronų užpakaliniame rage ir yra veiksmingesni migrenai nutraukti, jei skiriami anksčiau (prieš pasireiškiant centrinei sensibilizacijai ir alodinijai) [7].
Naudojant standartines triptanų dozuotes, po 2 valandų skausmas sumažėja 43–76 % pacientų. Triptanai yra veiksmingesni už ergotamino darinius ir tokie pat veiksmingi kaip NVNU, aspirinas ir paracetamolis arba už juos veiksmingesni [18]. Nepaisant jų specifiškumo migrenos atveju ir veiksmingumo, yra nemaža dalis gyventojų, kuriems triptanai yra neveiksmingi.
Europos neurologijos akademija ir Europos galvos skausmo federacija bendru sutarimu rekomenduoja NVNU kaip pirmos eilės migrenos priepuolių malšinimo priemonę. Pacientams, kurie netoleruoja NVNU arba nelaiko jų veiksmingais, reikėtų išbandyti paracetamolį. Triptanai rekomenduojami kaip antros eilės migrenos priepuolio gydymo priemonė, juos rekomenduojama vartoti kuo anksčiau prasidėjus galvos skausmui. Šis sutarimas rekomenduoja, kad triptanai turėtų būti skiriami pakartotinai, jei migrenos priepuolis pasikartoja praėjus < 48 valandoms po sėkmingo migrenos priepuolio gydymo, arba turi būti derinami su greitai veikiančiomis NVNU formomis, tokiomis kaip naprokseno natrio druska, ibuprofeno lizinas arba diklofenako kalis [19].
Pasak Amerikos galvos skausmo bendruomenės, didelio patikimumo įrodymų migreninio skausmo malšinimui turi triptanai, ergotamino dariniai, NVNU (įskaitant naprokseną), opioidai ir kombinuotieji vaistai, iš kurių vienas yra sumatriptano / naprokseno 85/500 mg tabletės [20]. JAV migrena sergančių pacientų populiacijoje apie 16 % šia liga sergančių pacientų galėtų išbandyti greitai absorbuojamų NVNU ir triptano derinį priepuoliams malšinti: apie 8 % pacientų vartoja geriamuosius triptanus ir mano, kad šis gydymas yra nepakankamai veiksmingas, ir tiek pat pacientų anksčiau vartojo triptanus, tačiau šiuo metu triptanų nevartoja, nors jie nėra kontraindikuotini [21]. Vertinant gydymo galimybes Lietuvoje, šiems pacientams turėtų būti svarstoma galimybė vartoti kitus skausmą malšinančius vaistus, tačiau, atsižvelgiant į pirmiau aptartą migrenos priepuolio galvos skausmo fazės patogenezę ir tarptautines gaires, kai kuriems iš šių pacientų, prieš svarstant kitas gydymo galimybes, gali būti naudinga išbandyti NVNU ir triptano derinį. Europos galvos skausmo federacijos ir kitose nacionalinėse gairėse rekomenduojama strategija, kai nepakanka triptanų arba yra sunkūs pasikartojantys migrenos priepuoliai [19, 22–25]. NVNU ir triptanai, šiuo atveju sumatriptanas ir naprokseno natrio druska, pasižymi sinerginiu poveikiu, t. y. jų bendras poveikis yra didesnis nei kiekvieno iš jų atskirai [26]. Šis poveikis grindžiamas pirmiau aptartais abiejų vaistų poveikio migrenos patofiziologijai mechanizmais. NVNU slopina periferinę ir iš dalies centrinę sensibilizaciją, o triptanai sutrikdo ryšį tarp sensibilizuotų periferinių ir centrinių neuronų.
Sumatriptano ir naprokseno natrio druskos derinį migrenai gydyti JAV Maisto ir vaistų administracija patvirtino 2008 m. O Lietuvoje ilgą laiką nebuvo registruotas vienos farmacinės formos NVNU ir triptano derinys. Pirmasis toks preparatas Lietuvoje įregistruotas 2022 m. – 85 mg sumatriptano ir 500 mg naprokseno natrio druskos derinys tablečių forma.
Pirmieji klinikiniai tyrimai, kuriuose buvo įvertintas naprokseno ir sumatriptano veiksmingumas malšinant migrenos priepuolius, paskelbti 2007 m. Dviejų atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad sumatriptano ir naprokseno derinys, palyginti su placebu, 28–37 % veiksmingiau malšina skausmą, 18–32 % veiksmingiau malšina fotofobiją, 22–23 % veiksmingiau malšina fonofobiją ir 6 % veiksmingiau malšina pykinimą. Šis derinys taip pat buvo veiksmingesnis, palyginti su monoterapija naproksenu ar sumatriptanu: po 2 valandų skausmas išnyko ir nepasikartojo per kitas 24 valandas 9 % daugiau pacientų, palyginti su vartojusiais vien tik sumatriptaną, ir apie 15 % daugiau pacientų, palyginti su vartojusiais vien tik naprokseną. O nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo panašus kaip ir monoterapijos sumatriptanu atveju [27]. Dėl šių rezultatų vaistas buvo įregistruotas JAV ir sulaukė didesnio susidomėjimo moksliniais tyrimais bei naujų klinikinių bandymų. Cochrane bibliotekoje atlikta sisteminė atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, placebu arba aktyviuoju gydymu kontroliuojamų tyrimų, kuriuose iš viso dalyvavo 9291 pacientas. Atlikta analizė parodė, kad sumatriptano ir naprokseno derinys veiksmingesnis migrenos priepuoliui gydyti nei bet kuris iš šių vaistų atskirai. Skausmo malšinimui po 2 valandų reikalingas gydymo skaičius, pradėjus gydymą ankstyvojoje skausmo fazėje, buvo 3,1, o pradėjus gydymą po to, kai skausmas tapo vidutinio stiprumo arba stiprus, – 4,9. Gydymo deriniu veiksmingumas buvo didesnis nei gydant vien sumatriptanu ar naproksenu [28]. Šie rezultatai pabrėžia ankstyvo priepuolio gydymo svarbą ir atspindi triptanų poveikio migreninio galvos skausmo patogenezei specifiškumą. Nepageidaujamų reiškinių pobūdis atitinka abiejų kartu vartojamų preparatų pobūdį, o dažniausiai pasitaikantys nepageidaujami reiškiniai yra sumatriptano sukelti nepageidaujami reiškiniai [28, 29]. Svarbu pabrėžti, kad gydymo nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis yra mažas. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai yra galvos svaigimas, parestezijos, mieguistumas, pykinimas, dispepsijos reiškiniai, burnos sausumas ir diskomfortas krūtinėje, kurie šiek tiek dažnesni naudojant kombinuotą terapiją nei skiriant tik naprokseną, tačiau nuo sumatriptano sukeliamų reiškinių nesiskyrė [28]. Pacientams, kuriems anksčiau trumpo veikimo triptanai (eletriptanas, almotriptanas, rizatriptanas, sumatriptanas ir zolmitriptanas) buvo neefektyvūs arba netoleruojami, ir buvo išbandyti vidutiniškai 3,3 triptanų preparatai, paskyrus naprokseno ir sumatriptano kombinaciją, 23–30 % skausmas išnyko po 2 valandų, o 18–23 % pacientų skausmo nebejautė kitas 2–24 valandas. Taip pat buvo geriau kontroliuojami ir su migrena susiję simptomai – fotofobija, fonofobija, pykinimas. Be to, vaistas buvo gerai toleruojamas [30]. Galima daryti išvadą, kad sumatriptano ir naprokseno derinys nereikalauja specialios pacientų atrankos, tikslinė populiacija iš esmės yra ta pati populiacija, kuriai yra indikuotinas triptanas, išskyrus retas išimtis, kai yra kontraindikacijų NVNU.
Migrena yra plačiai paplitusi lėtinė neurologinė liga, todėl aktuali kiekvieno neurologo (ir ne tik) kasdienėje praktikoje. Migrenos gydymas prasideda nuo priepuolio gydymo, kuris, nepaisant vis didėjančių galimybių, gali būti ne iš karto efektyvus. Lietuvoje neseniai registruotas sumatriptano ir naprokseno derinys yra gerai ištirtas, efektyvus ir saugus preparatas, kuris gali būti rekomenduojamas kaip pirmo arba antro pasirinkimo migrenos priepuolio gydymo vaistas, ypač esant didelio intensyvumo skausmui, greitai atsinaujinantiems priepuoliams ar esant neefektyviam gydymui įprastinėmis triptanų dozėmis.